氯吡格雷，有效抗凝，从基因检测开始

什么是氯吡格雷

氯吡格雷是一种广泛应用的抗血小板聚集药物，可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。

氯吡格雷与其它抗凝药物亮点对比：

● 2013年抗血小板治疗中国专家共识指出，对于非心源性脑卒中的高危患者，氯吡格雷较阿司匹林能显著降低缺血事件发生率。

● 氯吡格雷在预防急性血管事件发生方面优于阿司匹林；对于高危患者，预防效果更明显，抗血栓作用强，安全性较高。

氯吡格雷与CYP2C19基因

氯吡格雷属噻吩并吡啶类无活性前体药物，约有85%氯吡格雷经酯酶CES1水解成无活性的羧酸衍生物，仅15%经肝药酶的两步氧化作用转化成活性硫醇代谢物，这些代谢物通过阻断二磷酸腺苷（ADP）受体抑制血小板聚集，进而阻止病理性血栓形成。目前，已经有多项研究显示，氯吡格雷代谢受CYP2C19基因多态性的影响，不同基因型患者对氯吡格雷的治疗反应性不同。

● CYP2C19不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢的作用强度不同,在各等位基因中,*2 和*3为功能缺陷型等位基因(其在亚洲人群中突变频率分别为30%~50%和5%~10%);*17是功能增强等位基因(其在我国人群中的突变频率为1.2%~3%)。

● 携带CYP2C19*2和*3等位基因者为CYP2C19慢代谢型，此类人群氯吡格雷体内活化速率降低、活性代谢产物减少、抗血小板活性降低。Meta分析的结果表明,在服用氯吡格雷的患者中，携带1~2个CYP2C19功能缺陷型等位基因的患者发生不良临床事件的危险性可能会增加55~76%。

● CYP2C19*3为功能增强等位基因，可加快CYP2C19的转录速率，提高酶的催化活性，使得氯吡格雷的活性代谢产物增多，研究显示CYP2C19*17基因型增强氯吡格雷的抗血小板聚集作用，并增加出血风险。

代谢类型与如何用药

CYP2C19基因是双倍体，其由来自父系和母系的等位片段组成，根据携带的等位基因种类及对氯吡格雷代谢的影响可将其分为超快代谢型（UM）,快代谢型（EM）,中代谢型（IM）,慢代谢型（PM）。

● 与快代谢型基因携带者相比，慢代谢型和中代谢型基因携带患者中氯吡格雷达到有效抑制血小板聚集作用需要更长时间。

● 慢代谢型抑制血小板的作用逐渐减弱。

临床药物基因组学实施联盟（CPIC）的《CYP2C19基因检测和氯吡格雷个体化治疗的证据和指南》总结了基于CYP2C19基因型的抗血小板个体化治疗方案建议：

氯吡格雷与其他药物关系

（一）阿司匹林（ASA）

 阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强了阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。伴随氯吡格雷使用阿司匹林，并不显著增长氯吡格雷引起的出血时间延长，长期同时服用阿司匹林和氯吡格雷的安全性还没有定论。

（二）肝素

在健康志愿者的研究中，氯吡格雷不改变肝素在凝血上的作用，不必改变肝素的剂量。同时服用肝素不影响氯吡格雷诱导的对血小板聚集的抑制效果。由于同时服用的安全性没有确定，因此使用应谨慎。

（三）血栓溶解剂

近期发作的心肌梗死的病人，同时服用氯吡格雷，rt-PA和肝素，评价其安全性，临床出血的发生率与 rt-PA和肝素同阿司匹林同时服用的发生率相似，由于氯吡格雷与其他血栓溶解剂同时服用的安全性没有确立，因此使用时应谨慎。   

参考文献：

● 《新编药物学》第17版.陈新谦主编

● 《药理学》人民卫生出版社第七版医学教材.杨宝峰主编

● 《氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读》钟诗龙、韩雅玲、陈纪言、袁晋青、孙艺红、王效增、李毅.

● 《氯吡格雷吸收和代谢通路相关基因变异与临床个体化用药实践》张丽娜、王浩然、丁虎、汪道文.

● 《CYP2C19基因多态性对氯吡格雷药效的影响》李笑笑、吕佳宁，范薇.