TDM|抗癫痫药物的治疗药物监测与个体化用药

背景

抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs，AED)的治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)开始于20世纪60年代，其目的是将药物动力学原理与血药浓度测定结合起来应用于AED对癫痫的治疗，从而达到提高疗效、减少不良反应的目的。早期TDM发展很快，但对其优缺点研究不充分，因而TDM的应用存在随意性，而没有考虑到临床实际需要。随着研究的深入，特别是影响TDM的各种生理、病理因素以及遗传药理学研究的深入，对TDM的了解逐渐增多，使用也更加合理，以期从TDM中获得更多有用的信息，为AED的个体化用药提供了更多的依据。

抗癫痫药物监测的发展

TDM出现前

1857年，随着溴化物的应用，开始了对癫痫的药物治疗。最初只能通过经验性地调整AED剂量来达到制定合理给药方案的目的。医生根据患者的病、生理状态，包括脑电图(EEG)结果及患者主诉，开出AED处方。如患者癫痫发作频率增加，则需要重新诊断，通常加用一种或几种AED，直至控制发作；相反如患者出现不良反应，则需减量或停药。这种用药方式起效慢而且增加了发作及中毒的危险性。

TDM早期阶段

在AED治疗中应用TDM，改变了过去100多年的经验性治疗方法。TDM的应用主要基于两个假设：

①AED的血药浓度与其药理作用和毒性反应存在相关性。

②这一相关性优于AED剂量与药理作用及毒性反应的相关性。AED个体间较大的药动学差异说明TDM是完全必要的。随着荧光偏振免疫法(FPIA)、酶联免疫法(EMIT)及高效液相色谱法(HPLC)等一些适用范围广、操作方便的检测方法的应用，TDM在抗癫痫治疗中的应用越来越广。

TDM抗癫痫应用

由于抗癫痫治疗的特殊性，使AED的TDM非常必要：

①癫痫发作无规律可循，采用AED预防治疗的方法，通常很难预测剂量是否对长期的发作控制有效。

②AED过量时的毒性反应症状与癫痫发作症状有时比较类似，难以区分

③AED药效和其毒性(尤其是中枢神经系统不良反应)缺乏良好的生物标记物。需要监测的AED药物应当是个体间药动学性质变异大的药物，此外还用于提高患者依从性以及判断毒性反应的原因。

影响因素

病理生理状况的影响

病理状况及某些生理状况可能影响患者AED浓度，比如肝脏、肾脏及胃肠道疾病患者、孕妇及老人血浆白蛋白浓度下降，在血浆总浓度不变的情况下，游离浓度相对增加。肝肾功能降低可能造成原形药物或代谢物在体内蓄积。通过TDM可根据患者病理状况准确地计算并修正药物剂量。

药物相互作用

在治疗严重癫痫时经常仍需要AED多药联合应用。当AED联合用药增加时，不良反应发生的概率也大大增加。同时服用苯妥英导致卡马西平浓度下降；而同时服卡马西平导致丙戊酸浓度下降。新型AED对P450无影响，但拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺等与具有P450诱导作用的AED合用代谢显著加快。

处方改变

同一AED的不同处方可能使其有不同的药动学性质，包括生物利用度和峰浓度不同。患者从静脉用药改为口服用药，或改用不同商品名药物时，若不能承受药动学的变化，都可能导致癫痫发作。利用TDM可以发现不同处方间的区别，并解释以后发生的癫痫发作。

治疗个体化

近年有人提出“个体治疗浓度范围”的概念，即对于某一特定患者的最佳疗效(癫痫完全控制并且无副作用，或者癫痫控制与不良反应间的最佳平衡)时的浓度范围。其方法是：在患者经过较长时间治疗并观察，明确已稳定在最佳状态时，在两个不同时间监测稳态时血药浓度。“个体治疗浓度范围”可以作为后期抗癫痫治疗方案调整时的依据。

比如，如果患者后期发生了癫痫发作，则通过调整剂量使AED浓度恢复到原来浓度。“个体治疗浓度范围”的优点在于其不依赖于固定的“参考浓度”，而是根据患者的自身的病理生理状况获得，对于尚未确定“参考浓度”的新型AED也适用。另一方面也应当注意到，特定患者的血药浓度与药效的关系并不一定总是稳定不变。

小结

随着对AED药动学和药效学性质的认识不断深入，TDM对AED治疗的作用也在不断增长。TDM在癫痫病人的治疗中仍是一个有用的工具。对其有选择地恰当地应用，根据患者的药动学及药效学特点确定合适浓度范围，可以帮助医生对癫痫最大地控制，同时使不良反应最轻微。可以认为，正确地应用TDM可以更好地达到治疗目的，并使癫痫患者生活质量大大提高。