基因检测指导华法林用药剂量

华法林（warfarin）是一种口服抗凝药物，其可抑制维生素K依赖的凝血因子合成，改变血液高凝状态，预防血栓形成，适用于防治血栓栓塞性疾病。

华法林稳定剂量个体差异大

华法林临床适应证广泛、临床证据充分，目前全球有数百万患者在使用华法林。

与此同时，华法林也有较多缺点，如治疗窗窄（有效治疗浓度2.2±0.4μg/ml）、剂量个体差异大、抗凝效果受到基因、药物、饮食等多种因素影响，使得患者需在治疗期间频繁抽血以监测国际标准化比值（INR）。

在世界范围内，华法林是导致患者因药物不良事件而入院治疗的主要原因之一。据估计，每年每100例接受华法林抗凝治疗的患者中会发生8起不良出血事件。

因此，确定患者的华法林剂量需求，并进行个体化的精准用药，将INR控制在目标范围内，减少出血风险，是华法林抗凝治疗的关键。遗传因素是华法林抗凝效果的最重要影响因素。

遗传因素

①华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P4502C9（CYP2C9）和维生素K氧化还原酶C1（VKORC1）某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，还可能和临床不良反应增加有关。

②华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。

③凝血因子的基因突变。

华法林作用机制

华法林由S-和R-两种消旋体构成，起抗凝作用的主要是S-华法林，85％以上的S-华法林由CYP2C9代谢为无活性的代谢产物。

VKORC1是华法林作用的靶点，华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶的作用，使维生素K环氧化物不能被还原，从而抑制凝血因子的活化而起到抗凝作用。

▲ 华法林作用机制示意图

基因检测指导华法林用药剂量

药物基因组学相关研究表明，VKORC1和CYP2C9基因存在较多的遗传多态性，对华法林用量个体差异的贡献比例分别为6%-37%和5%-22%，可影响华法林代谢，在华法林剂量的个体差异中起到关键作用。两种基因代谢类型不同的患者达到相同的抗凝效果所需华法林剂量在不同个体间相差可达20倍。

FDA建议法华林用药前进行CYP2C9和VKORC1基因检测，并提供了不同基因型患者初始用药剂量推荐表。

▲ CYP2C9和VKORC1不同基因型华法林初始用药剂量推荐表（mg/天）

根据基因型确定华法林初始用药剂量，并结合INR检测值，调整维持剂量，可大大降低华法林的用药风险。

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