抗结核治疗|基因检测指导异烟肼合理用药

结核病介绍

什么是结核病？

结核病是一种慢性呼吸道传染病，它由结核杆菌侵入人体引起，结核杆菌具有很强的传染性和致病性，可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。

我国肺结核现状

根据世界卫生组织（WHO）发布数据，我国估算结核病发病数排名第二。肺结核是我国发病、死亡人数最多的重大传染病之一，是一种严重危害人们身体健康的重大传染病。

因此，采用合理的治疗方案，减少耐药、避免药物毒副作用，提高疗效，让结核病人早日康复刻不容缓。

抗结核药物——异烟肼

异烟肼（INH）用于各型各期肺结核和肺外各种结核病，是防治结核病的首选一线药。但是，异烟肼的毒副作用也不可忽视，临床资料提示，异烟肼的应用可引起20%左右的患者出现肝功能改变，约1.6%的患者可发展为症状性肝炎，更有较少数患者可引起肝功能衰竭甚至死亡。

异烟肼疗效和毒副作用的个体差异主要与患者血药浓度相关，国内外已有多个研究发现，不同患者使用标准剂量（5mg/kg）时，血药浓度可能存在3-7倍差异。造成这一差异的重要原因之一就是N-乙酰基转移酶2（NAT2）的基因多态性。

NAT2基因多态性与异烟肼代谢的关系

异烟肼主要在肝脏中通过NAT2酶的乙酰化代谢，NAT2基因多态性对NAT2酶的表达、稳定性、以及催化活性有重要影响，从而影响异烟肼的代谢速度。

▲ 人体内异烟肼代谢路径

异烟肼在人体内主要存在两条代谢通路，其大部分（50%~90%）在NAT2酶的作用下乙酰化为乙酰异烟肼（AcINH），之后在酰胺酶的作用下生成乙酰烟肼（AcHz）。另有一小部分异烟肼直接由酰胺酶催化水解为酰肼（Hz），已知酰肼对肝细胞有毒性作用。

NAT2基因检测的临床意义

已报道的NAT2多态性位点超50个，其中*4为野生型，*5、*6和*7均为慢代谢型等位基因，依据NAT2基因多态性，可将人群分为三种类型。如下表↓

快乙酰化者

异烟肼血药浓度较低，疗效可能降低，可能是治疗失败或复发的原因之一，同时可能因长期药物浓度达不到治疗浓度而更容易产生耐药。

慢乙酰化者

对异烟肼的代谢清除速率显著降低，患者体内酰肼（毒性产物）聚集，易于引发肝功能受损等不良反应。

综上，结核病患者在使用异烟肼前，检测NAT2基因型，可基于不同乙酰化类型调整异烟肼剂量，指导异烟肼精准用药。

NAT2基因检测指导异烟肼用药

《结核病患者N-乙酰基转移酶2编码基因多态性检测与异烟肼合理用药专家共识》依据异烟肼代谢类型给出了相应的治疗建议。如下表↓

注意：抗结核治疗往往需要多药联合，由于多药联合治疗时，患者的肝毒性发生率比接受单药治疗时会明显增加。因此对快乙酰化型考虑常规剂量的异烟肼，而对于中间乙酰化型和慢乙酰化型可考虑进一步减少异烟肼的剂量。

总结

建议使用异烟肼的结核病患者进行NAT2基因检测，参考患者代谢类型进行异烟肼用量的调整，实现用药剂量的合理化调整，从而提高疗效及安全性。

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